해당 논문의 교신저자인 WashU의 Marco Colonna 교수와 공동저자인 David Holtzman 교수는 알츠하이머병의 병리 기전 연구뿐만 아니라 치료제 개발 전반에서 선도적 연구를 수행해 온, 해당 분야의 최고 권위자들입니다. 본 연구의 근간이 되는 아밀로이드 가설은 아밀로이드 베타를 제거하는 항체들이 임상에서 연이어 실패하면서 한때 도전을 받기도 했으나, 최근 lecanemab과 donanemab 단일클론 항체가 초기 알츠하이머 환자에서 유의미한 효과를 보이며 허가되어 사용되면서, 더 이상 단순한 가설이 아니라 알츠하이머병 치료의 중요한 축으로 인정받고 있습니다. 다만 이러한 항체 치료제 역시 아밀로이드 베타를 제거하는 과정에서 일부 환자에게 뇌 염증을 유발하는 부작용 등 심각한 안전성 이슈가 보고되어, 이를 극복하는 것이 중요한 과제로 대두되고 있습니다.

본 연구의 차별점은 아밀로이드 베타 제거를 항체와 같은 단백질 치료제로 수행하는 대신, AAV 바이러스를 이용해 뇌 내 성상교세포(astrocyte)에 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 유전자를 전달하여 해당 세포가 아밀로이드 베타를 직접 인식하고 제거하도록 재프로그래밍하는 유전자 치료 전략을 시도했다는 점입니다. 이는 기존에 대식세포나 미세아교세포에 CAR를 발현시켜 병리 물질을 제거하려 했던 유사 접근법들과도 구별되는 지점입니다. 또한 치매 마우스 모델에서 아밀로이드 베타가 유의미하게 감소함을 확인했을 뿐 아니라, 다양한 세포의 형질 변화를 심층적으로 분석하는 엄밀한 실험 설계와 데이터로 개념을 검증했다는 점도 강점입니다.

이 연구의 의의는 크게 세 가지로 정리할 수 있습니다. 첫째, 항체 기반 단백질 치료로 아밀로이드 베타를 제거하던 기존 접근에서 나아가, 세포에 CAR와 같은 인공 유전자를 도입하는 유전자세포치료제형 신규 모달리티로 확장했다는 점입니다. 둘째, 주로 일부 암 및 자가면역질환 치료제 개발에 적용되어 온 CAR 개념을 퇴행성 뇌질환 치료 영역으로 확장 적용했다는 점입니다. 셋째, 체외(ex vivo)에서 세포를 꺼내 유전자를 조작한 뒤 투여하는 방식이 아니라, 체내(in vivo)에서 목표 세포에 유전자를 직접 전달하는 in vivo 유전자 치료 개념을 알츠하이머병 치료제 연구에 적용했다는 점입니다.

물론 in vivo 유전자 치료는 최근 글로벌 제약업계에서 in vivo CAR-T 등과 맞물려 큰 관심을 받고 있지만, 본 연구에서와 같이 뇌혈관 장벽(blood–brain barrier, BBB)을 높은 효율로 통과하면서 뇌 내 특정 세포(e.g. 성상교세포)에 선택적으로 유전자를 전달하는 것은 기술적/생물학적으로 훨씬 난도가 높은 과제입니다. 따라서 본 연구에서 제시된 개념이 마우스를 넘어 실제 인간 임상시험으로 이어지기 위해서는 전달 효율, 선택성, 장기 안전성 등을 포함한 추가 연구가 상당히 필요할 것입니다. 또한 본 연구의 CAR 유전자 치료 접근이 기존 항체 치료제 대비 효능과 안전성 측면에서 어떤 구체적 우위를 갖는지에 대한 직접 비교가 제시되지 않았다는 점 역시 한계로 볼 수 있습니다.